Candidatos a drogas (AD) de Alzheimer: J147, CMS121, CAD31
1. Que é o Alzheimer e os Geroprotectores (PNB)
O Alzheimer é a causa máis común de demencia, é un tipo de demencia que causa problemas de memoria, pensamento e comportamento. Os síntomas adoitan desenvolverse lentamente e empeoran co paso do tempo, tornándose o suficientemente graves como para interferir nas tarefas diarias.Alzheimer representa 60 por cento a 80 por cento dos casos de demencia. E a vellez é o maior factor de risco para moitas enfermidades, incluíndo a enfermidade de Alzheimer (AD) e o cancro.
( 9 21 13 )↗
PubMed Central
Base de datos moi respectada dos Institutos Nacionais de SaúdeIr á fonte
2.Causa da enfermidade de Alzheimer
Os investigadores cren que non hai unha soa causa da enfermidade de Alzheimer. Como se contrae a enfermidade de Alzheimer? A enfermidade probablemente se desenvolva a partir de múltiples factores, como a xenética, o estilo de vida e o medio ambiente. Os científicos identificaron factores que aumentan o risco de alzheimer. Aínda que algúns factores de risco (idade, antecedentes familiares e herdanza) non se poden cambiar, as evidencias emerxentes suxiren que poden haber outros factores nos que poidamos influír.
-Axe
O maior factor de risco coñecido para o Alzheimer é o aumento da idade, pero o Alzheimer non é unha parte normal do envellecemento. Aínda que a idade aumenta o risco, non é unha causa directa de Alzheimer.
A maioría dos individuos coa enfermidade teñen 65 ou máis anos. Despois dos 65 anos, o risco de alzheimer duplícase cada cinco anos. Despois dos 85 anos, o risco alcanza case un terzo.
-Familia historia
Outro factor de risco forte é a historia familiar. Os que teñen pai, irmán ou irmá con Alzheimer son máis propensos a desenvolver a enfermidade. O risco aumenta se máis dun membro da familia ten a enfermidade.
-Genética (herdanza)
Os científicos saben que os xenes están implicados no Alzheimer. Dúas categorías de xenes inflúen se unha persoa desenvolve unha enfermidade: xenes de risco e xenes deterministas.
-A lesión no lecto
Hai un vínculo entre lesións na cabeza e risco futuro de demencia. Protexa o teu cerebro abrochando o cinto de seguridade, usando o casco cando participas en deportes e "proba de caída" na túa casa.
-Conexión de cabecera
( 12 24 23 )↗
PubMed Central
Base de datos moi respectada dos Institutos Nacionais de SaúdeIr á fonte
3. Candidatos para medicamentos para alzheimer (medicamentos AD): J147, CMS121, CAD31
Hoxe en día, o alzhéimer está á cabeza da investigación biomédica. Os investigadores están a traballar para descubrir o maior número posible de aspectos da enfermidade de Alzheimer e outras demencias. Algúns dos avances máis notables arroxaron luz sobre como o Alzheimer afecta ao cerebro. A esperanza é que esta mellor comprensión conduza a novos tratamentos. Moitos enfoques potenciais están actualmente en investigación en todo o mundo.
A droga de adelgazamento 2,4-Dinitrophenol (DNP) beneficia na musculación
O Laboratorio de Neurobioloxía Celular de Salk comezou con dous produtos químicos atopados en plantas que demostraron propiedades medicinales: o fisioterapia, un produto natural derivado de froitas e verduras, e de curcumina, a partir da curcuma azafrán. A partir destes, o equipo sintetizou tres AD fármaco candidatos baseados na súa capacidade para protexer as neuronas das múltiples toxicidades asociadas ao envellecemento do cerebro. O laboratorio demostrou que estes tres candidatos sintéticos (coñecidos como CMS121, CAD31 e J147), así como fisetin e curcumin, reduciron os marcadores moleculares do envellecemento, así como a demencia, e ampliaron a vida media dos ratones ou moscas.
É importante destacar que o grupo demostrou que os camiños moleculares implicados por estes candidatos a fármacos AD son os mesmos que outros dous compostos sintéticos ben investigados que se coñecen para estender a vida útil de moitos animais. Por este motivo, e segundo os resultados dos seus estudos previos, o equipo asegura que o fisetin, a curcumina e os tres candidatos a medicamentos AD atopan a definición de protóns gerona.
Outros estudos no laboratorio están determinando se estes compostos teñen efectos sobre os órganos fóra do cerebro. "Se estas drogas teñen beneficios para outros sistemas do corpo, como o mantemento da función renal e saúde muscular xeral, poderían usarse de forma adicional para tratar ou previr as enfermidades do envellecemento", afirma Schubert.
- Candidatos a drogas contra o Alzheimer (JD): J147
Curcumina, o ingrediente principal da curcuma india curry, é un composto multitarget que reduce a inflamación, a produción de ROS, a toxicidade amiloide ea excitotoxicidade e é moi eficaz nos modelos de AD. Non obstante, a curcumina ten unha actividade neurotrófica moi baixa, unha baixa biodisponibilidade e unha penetrabilidade cerebral pobre. Para mellorar a actividade neurotrófica e a estabilidade metabólica da curcumina, utilizamos a química iterativa conducida por SAR para mellorar as propiedades farmacolóxicas ao tempo que aumenta a súa potencia e aspectos das súas actividades biolóxicas. Inicialmente, o sistema diketo de curcumin altamente lábil foi modificado a un pirazol para fabricar CNB-001, cunha estabilidade mellorada e unha actividade neuroprotectora sobre a curcumina. A exploración sistémica de grupos en tres aneis fenil de CNB-001 revelou que os grupos hidroxilo non son necesarios para a actividade nos sete ensaios de cribado. A adición de dous grupos metilo ao anel fenil anexado con pirazol conduciu a CNB-023 cunha potencia mellorada sobre CNB-001. Con todo, CNB-023 é altamente lipofílico (cLogP = 7.66), e os compostos con alta lipofilicidade teñen múltiples responsabilidades. Para reducir a lipofilicidade e identificar os mínimos requisitos estruturais para a actividade, eliminouse un dos dous grupos de cinamilo e unha maior optimización levou a unha molécula pequena extremadamente potente J147. J147 é 5-10 veces máis potente en todos os ensaios de cribado como CNB-001, mentres que a curcumina ten pouca ou ningunha actividade en ningún ensaio. J147 non só é altamente potente, pero tamén ten boas propiedades fisicoquímicas (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) foi estudado extensivamente nos modelos normais envellecidos e AD onde ten unha excelente eficacia terapéutica.
Alguén que se preocupa con J147 pode degradarse a aminas / hidrazinas aromáticas potencialmente canceríxenas. Para explorar esta posibilidade, estudouse a estabilidade metabólica de J147 en microsomas, en plasma de rato e in vivo. Demostrouse que J147 (1146963-51-0) non se degrada a aminas aromáticas ou hidrazinas, que o andamio é excepcionalmente estable e que se modifica a dous ou tres metabolitos oxidativos en microsomas de fígado humano, de rato, de mono e de can. Para analizar a seguridade destes metabolitos, sintetizamos os tres metabolitos microsomais do fígado humano e os probamos para a actividade biolóxica nos ensaios de neuroprotección. Ningún destes metabolitos son tóxicos, e moitos dos metabólicos teñen actividades biolóxicas similares ás de J147.
- Candidatos ás drogas contra o Alzheimer (CMA): CMS121
CMS121 é a derivada de ditadura. Nos últimos anos, demostramos que a fisetina flavonoide é unha molécula activa oralmente, neuroprotectora e que mellora a cognición en varios modelos animais de trastornos do SNC. A fisetina ten actividade antioxidante directa e pode manter os niveis intracelulares de GSH baixo estrés. Ademais, a fisetina ten actividade tanto neurotrófica como antiinflamatoria. Esta ampla gama de accións suxire que a fisetina ten a capacidade de reducir a perda de función neurolóxica asociada a trastornos múltiples. Non obstante, o seu EC50 relativamente alto en ensaios baseados en células (2-5 μM), baixa lipofilicidade (cLogP 1.24), alto tPSA (107) e escasa biodisponibilidade limitaron a fisetina para o seu desenvolvemento como fármaco candidato.
O reto consistía en mellorar a potencia da fisetina en múltiples vías neuroprotectoras ao mesmo tempo que alteraba as súas propiedades fisicoquímicas para ser máis consistentes coas das drogas con éxito do SNC (peso molecular ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Utilizáronse dous enfoques diferentes para mellorar a fisetina. No primeiro, modificáronse de xeito sistemático os diferentes grupos hidroxilo para eliminar os posibles metabolitos sulfato / glucuronidato. No segundo enfoque, o andamio flavone cambiouse por quinolina, mantendo ao mesmo tempo elementos estruturais clave do fisetín. Usando o noso enfoque de descubrimento de fármacos multigardador, xeramos unha serie de derivados con actividades moi melloradas na oxitose neuroprotectora e en ensaios de isquemia vitro. Nos derivados mantivéronse tres actividades adicionais de fisetina, incluído o mantemento de GSH, a inhibición da activación microglial inducida por lipopolisacárido bacteriano (LPS) e a diferenciación celular PC12, unha medida da actividade neurotrófica. O derivado de flavona CMS-140 e o derivado de quinolona CMS-121 son 600 e 400 veces máis potentes, respectivamente, que a fisetina no ensaio de isquemia (Figura
- Candidatos ás drogas contra o Alzheimer: 31 CAD
Todos os efectos fisiolóxicos múltiples de CAD31 foron favorables no contexto da prevención de algúns dos eventos tóxicos en enfermidades neurodegenerativas asociadas á vellez.
CAD31 é un fármaco candidato á enfermidade de Alzheimer (AD) que foi seleccionado en función da súa capacidade para estimular a replicación de células precursoras neuronais derivadas de células nai embrionarias humanas, así como en ratos APPswe / PS1ΔE9 AD. Para mover o CAD-31 cara á clínica, realizáronse experimentos para determinar as súas propiedades neuroprotectoras e farmacolóxicas, así como para analizar a súa eficacia terapéutica nun riguroso modelo de rato de AD.
( 16 34 25 )↗
PubMed Central
Base de datos moi respectada dos Institutos Nacionais de SaúdeIr á fonte
4.Conclusión
O grupo de investigación está centrado agora en facer que dous PNV sexan humanos en ensaios clínicos. O derivado do ditetin, CMS121, está actualmente nos estudos de toxicoloxía animal requirido para a aprobación da FDA para iniciar probas clínicas. O derivado de curcumina, J147, está baixo a revisión da FDA para que se poida iniciar ensaios clínicos para AD no inicio do próximo ano. O grupo planea incorporar marcadores bioquímicos para o envellecemento nos ensaios clínicos para o ensaio de posibles efectos geroprotectores. Os investigadores din que o descubrimento destes candidatos a fármacos AD valida o modelo de descubrimento de fármacos que desenvolveron como un método plausible para identificar máis Compostos GNP que axudará a promover un envellecemento saudable. Isto podería acelerar grandemente o gasoduto das drogas para tratar as enfermidades do envellecemento para as que actualmente non hai cura.
AASraw é o fabricante profesional de po J147, CMS121, CAD31 que ten un laboratorio independente e unha gran fábrica como soporte, toda a produción realizarase baixo a regulación CGMP e o sistema de control de calidade rastrexable. O sistema de subministración é estable, tanto os pedidos polo miúdo como os por xunto son aceptables. Benvido para obter máis información sobre AASraw!
Chegue a min agora