Todo sobre JJKK-048

1.JJKK-048 (1515855-97-6)
2.JJKK-048 Accións de bioquímica / fisiol
Aplicacións 3.JJKK-048?
4.O informe de análise do inhibidor MAGL JJKK-048 en vivo
5.Buy JJKK-048 de provedores de confianza JJKK-048 en liña


Vídeo de JJKK 048


I.JJKK 048 caracteres básicos:

nome: JJKK 048
CAS: 1515855-97-6
Fórmula Molecular: C23H22N4O5
Peso molecular: 434.44
Punto de fusión:
Tempo de almacenamento: -20 ° C
Cor: Branco sólido


1. JJKK-048 (1515855-97-6)aasraw

JJKK-048 é un inhibidor ultra-resistente e altamente selectivo da lipase monoacilglicerol. JJKK-048 potente (IC50 <0.4 nM) inhibiu o MAGL humano e roedor. O JJKK-048 mostrou baixa reactividade cruzada con outros obxectivos endocannabinoides. A lipasa de monoacilglicerol (MAGL) remata a función de sinalización do endocannabinoide, 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Durante a hidrólise 2-AG, MAGL libera ácido araquidónico, alimentando o substrato principal para as prostaglandinas neuroinflamatorias. Nas células cancerosas, MAGL redirecciona as tendas lipídicas aos lípidos protuminogénicos de sinalización. Os inhibidores MAGL poden ter un gran potencial terapéutico.

DATOS TÉCNICOS De JJKK-048
Nome do produto JJKK-048
Número CAS 1515855-97-6
Aparencia Polvo macizo
Pureza > 98% (ou consulte o certificado de análise)
Condición de envío Comercializado baixo temperatura ambiente como químicos non perigosos. Este produto é estable o suficiente para algunhas semanas durante o transporte común e tempo gastado na alfándega.
Condición de almacenamento Seco, escuro e en 0 - 4 C por curto prazo (días a semanas) ou -20 C por longo prazo (meses a anos).
Solubilidade Soluble en DMSO, non en auga
Shelf Life > 2 anos se se almacenan correctamente
Formulación de drogas Esta droga pode ser formulada en DMSO
Almacenamento de solucións de stock 0 - 4 C por curto prazo (días a semanas), ou -20 C por longo prazo (meses).


2. JJKK-048 Accións de bioquímico / fisiolaasraw

O JJKK-048 é un inhibidor ultrapotente e altamente selectivo de monoacilglicerol lipase (MAGL) penetrante de células que exhibe unha baixa reactividade cruzada con outros obxectivos endocannabinoides. JJKK-048 é un inhibidor irreversible que se une ao sitio activo S122. Unha potente, altamente selectiva monoacilglicerol lipase (MAGL) con IC50 de <0.4 nM contra humanos e roedores MAGL; exhibe unha potencia extremadamente alta para inhibir a MAGL no cerebro e nos tecidos periféricos e mantén unha boa selectividade sobre outras hidrolasas de serina; aumenta notablemente os niveis de 2-AG do cerebro do rato sen afectar os niveis de AEA, induce a hipoconcição e a hipotermia e hipotermia dependentes de dose sen catalepsia in vivo.


3. JJKK-048 aplicaciónsaasraw

O JJKK-048 inhibe a lipasa de monoacilglicerol ao finalizar a vía de sinalización de 2-arachidonilglicerol no cerebro do rato e na proteoma celular do melanoma humano. O JJKK-048 pode ser clasificado como un Inhibidor MAGL que ten potencial terapéutico para o tratamento de cancro.


4. Informe de análise do inhibidor MAGL JJKK-048 in vivoaasraw

(1) Introdución

Os endocannabinoides son moléculas de sinalización estructuradas con lípidos que actúan como ligandos naturais para receptores cannabinoides CB1 e CB2, que tamén son obxectivos do compoñente psicoactivo de Cannabis sativa. Os dous endocannabinoides máis intensamente estudados son 2-arachidonilglicerol (2-AG) e anandamida (AEA). En xeral, os endocannabinoides son sintetizados baixo demanda dos precursores de fosfolípidos de membrana plasmática e, despois de exercer o seu efecto activando receptores específicos, son rápidamente degradados pola actividade enzimática. O principal endocannabinoide cerebral é 2-AG, que regula o desenvolvemento do sistema nervioso central e a plasticidade sináptica. Os endocannabinoides tamén regulan a cognición, as funcións emocionais e a ingesta de alimentos, e están implicados en varios procesos fisiopatolóxicos, incluíndo dor e enfermidades neurodegenerativas. Con todo, con fins terapéuticos, a activación directa dos receptores de cannabinoides demostrou ser un reto debido aos efectos secundarios que afectan a cognición e control do motor.
A lipasa de monoacilglicerol (MAGL) é unha serina hidrolasa que cataliza a hidrólise dos monoacilgliceroles aos seus correspondentes ácidos graxos e glicerol. MAGL foi suxerido como a hidrolasa principal que remata as accións 2-AG no cerebro, que representan o ~ 85% da hidrólise 2-AG total ao nivel do cerebro a granel. O restante ~15% foi atribuído principalmente a dúas proteínas que conteñen dominio α / β-hidrolase (ABHDs), ABHD6 e ABHD12. Segundo estudos recentes, ademais da regulación da sinalización sináptica 2-AG, o MAGL demostrouse que desempeña un papel fundamental no control da produción eicosanoide cerebral. Notablemente, a hidrólise catalizada por MAGL de 2-AG libera o ácido araquidónico para ser usado como precursor para a produción de prostaglandinas neuroinflamatorias. A inactivación farmacolóxica ou xenética do MAGL ten unha neuroinflamación atenuada e exerceu efectos neuroprotectores nos modelos de enfermidades neurodegenerativas. Ademais, MAGL contribúe á patoxenicidade do cancro proporcionando ácidos graxos libres para a produción de lípidos bioactivos que promoven o tumor, como o ácido lisofosfatídico e as prostaglandinas. Deste xeito, os inhibidores farmacolóxicos do MAGL poden ter un gran potencial terapéutico tanto mediante a mellora local dos niveis 2-AG e reducindo a produción de lípidos derivados de ácido araquidónico.

O JJKK-048, un derivado de benzodioxol, atopouse cun inhibidor MAGL que probablemente podería ser significativo nos estudos anticancerígenos e antiinflamatorios.

Informáronse varios tipos de compostos para inhibir a MAGL, pero só algúns compostos representan unha selectividade e potencia suficientes que permiten o seu uso in vivo. Especialmente importante é a selectividade entre a MAGL e a amida de hidratos de ácidos graxos (FAAH), a enzima primaria responsable da degradación da AEA, xa que a dobre inhibición de MAGL e FAAH demostraron inducir efectos de comportamento similares aos obtidos con agonistas de receptores directos de CB1. , incluíndo a catalepsia. O reactivo de sulfhidrilo N-arachidonoylmaleimida e un composto de carbamato bifenil-3-ciclohexil éster de ácido carbónico (URB602) estiveron entre os primeiros compostos que mostraban actividade in vivo, pero a súa potencia e selectividade MAGL demostraron ser insuficientes. Máis recentemente, os compostos de carbamato 4-nitrofenil 4- (dibenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl (hidroxi) metil) piperidina-1-carboxilato (JZL184) eo seu derivado 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4- ( O bis (benzo [d] dioxol-5-il) (hidroxi) metil) piperidina-1-carboxilato (KML29) foron reportados como inhibidores selectivos de MAGL que aumentan os niveis de 2-AG cerebral e mostran un conxunto máis restrinxido de efectos de comportamento cando se compara con os agonistas CB1 ou o MAGL e dobre Inhibidores FAAH. Os inhibidores a base de carbamato adoitan inactivar serina hidrolasas por unha modificación covalente irreversible (carbamoilación) do nucleófilo de serina catalítica.
Caracterizamos a piperazina e a piperidina triazol ureas como inhibidores potentes e selectivos do MAGL (Aaltonen et al., 2013). O noso traballo culminou na síntese do compostos {4- [bis- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) metil] -piperidin-1-il} (1H-1,2,4-triazol-1-il) metanona (JJKK-048), que in vitro é o inhibidor selectivo máis potente e MAGL actualmente dispoñible. No presente estudo, estendemos o noso estudo inicial probando os efectos in vivo de JJKK-048. Proporcionamos evidencia de que JJKK-048 mostra unha potencia moi alta para inhibir o MAGL no cerebro e os tecidos periféricos e mantén unha boa selectividade sobre outras serina hidrolásicas. Observamos que a administración aguda de JJKK-048 incrementou notablemente os niveis de 2-AG do cerebro do rato sen afectar aos niveis de AEA. De acordo con experimentos de comportamento, JJKK-048 induciu antinocicepción e hipotensión e hipotermia dependentes da dose, pero non catalepsia. Entre estes efectos in vivo, só o efecto antinociceptivo de JJKK-048 foi bloqueado por rimonabant, o que suxire efectos non-mediados por CB1 de JJKK-048 en probas de comportamento.

(2) Mecanismo proposto de inhibición MAGL por JJKK-048

En ABPP competitivo, JJKK-048 impediu a etiquetaxe TAMRA-fluorofosfonato (FP) da serina do sitio activo MAGL (S122), o que suxire que o inhibidor probablemente atúa este residuo catalítico. A dilución rápida da preparación MAGL tratada con JJKK-048 non provocou unha caída de potencia de inhibidores dependente do tempo, o que suxire tamén que JJKK-048 (de forma similar ao MAFP inhibidor de acción irreversible) inhibiu a MAGL de forma covalente. Polo tanto, propoñemos que o triazol actúe como o grupo que sae e que o JJKK-048 únese ao sitio activo S122, formando un aducto de carbamato. Proponse un mecanismo de reacción similar para o composto triazol SAR629. Malia os grandes esforzos, non se puido confirmar inequívocamente a presenza do aducto JJKK-048-MAGL cun enfoque espectrométrico de masas (ver Resultados suplementarios).
Na autoradiografía funcional, JJKK-046 e JJKK-048 evocaron as respostas de unión de GTPγS-imitando a MAFP e AM251. Isto non se debía a activación directa de CB1R, xa que nos ensaios de unión de GTPγS membranas que evaluaban o agonismo directo de CB1R, estes compostos non mostraron actividade agonista no CB1R (ou CB2R) a concentracións de ata 10-5 M. Así, a actividade CB1R que imita a MAFP Debeuse a inhibición da hidrólise de 2-AG (pero non de arachidonil etanolamida, anandamida [AEA]) (ver a continuación). Notablemente, JJKK-046 mostrou actividade antagonista moderada de CB1R a concentracións ≥10-6 M (Táboa S2), un achado que probablemente explicase a resposta relativamente modesta para este composto na autorradiografía funcional.

JJKK-048, 1515855-97-6, JJKK-048 Biochem, provedores JJKK-048, aplicacións JJKK-048, inhibidor MAGL, Compra JJKK-048, prezo JJKK-048, fabricante JJKK-048, JJKK-048 en po.

(3) JJKK-048 exhibe unha notable selectividade MAGL

A análise de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS / MS) dos niveis de endocannabinoides nas seccións cerebrais tratadas con inhibidores indicou que JJKK-046 e JJKK-048, cando se probaron na concentración final de 1 μM (é dicir, ∼3,700- e ∼4,700-). dobra concentracións máis altas que os seus respectivos valores IC50 para MAGL), aumentou selectivamente os niveis de tecidos de 2-AG pero non os de AEA. Non obstante, os niveis de AEA nos tecidos eleváronse significativamente con 10 − 5 M Polvo JJKK-046. No mesmo experimento, SAR629 e AKU-005 elevaron os niveis tisulares de 2-AG e AEA, como se esperaría da súa potente acción inhibidora dual sobre MAGL e FAAH.
Os ensaios de actividade utilizando preparados FAAH de ratos e humanos revelaron que os dous inhibidores exhibían unha notable selectividade MAGL sobre FAAH (JJKK-046> 1,200-fold, JJKK-048> 13,000-fold) (Táboa 4). Os ensaios de actividade con humanos ABHD6 indicaron que JJKK-046 posuía actividade de inhibición moderada cara ao humano ABHD6 (hABHD6) (selectividad MAGL de 160), mentres que para JJKK-048, a relación de selectividade MAGL / ABHD6 foi ~630-fold (Táboa 4). Cando se probou a concentracións de ata 10-6 M, o humano ABHD12 era resistente a estes inhibidores (Táboa 4). Colectivamente, estes datos indican que JJKK-048 en particular mostra unha notable selectividade para MAGL sobre as outras hidrolasas endocannabinoides.

(4) Discusión

Durante a súa existencia, os inhibidores MAGL permitiron a investigación funcional das rutas de sinalización 2-AG e revelaron o papel de MAGL nos procesos fisiolóxicos e fisiopatolóxicos. A inhibición destínase a usar en vivo de potencia e selectividade suficientes sobre outras enzimas. Especialmente importante é lograr a selectividade entre MAGL e FAAH para evitar o comportamento cataleptico como o agonista CB1. Os inhibidores selectivos do MAGL proporcionarían medios para tratar as condicións onde o aumento da actividade de 2-AG sería beneficioso, incluíndo dor e enfermidades neurodegenerativas.

(5) Conclusións

Con base nos resultados presentes, JJKK-048 pode ser usado para desactivar globalmente o MAGL tanto no cerebro como nos tecidos periféricos. O JJKK-048 induciu un aumento masivo nos niveis 2-AG do cerebro do rato sen afectar os niveis de AEA. Segundo os experimentos de ABPP, JJKK-048 permaneceu selectivo sobre FAAH, eo único obxectivo fóra do obxectivo do cerebro foi ABHD6. O JJKK-048 parece ser un inhibidor MAGL extremadamente potente in vivo, que mostra un mecanismo de acción lentamente reversible. Os nosos resultados demostraron que JJKK-048 promovía unha analgesia significativa na proba de escisión coa dose baixa que non causaba efectos secundarios cannabimiméticos. Unha dose maior de JJKK-048 induciu a analxésicos tanto na proba de escisión como na proba de inmersión na cola, así como a hipomotricidade e a hipotermia, pero non a catalepsia. Con base nestas observacións, JJKK-048 proporciona unha poderosa ferramenta farmacolóxica para a caracterización funcional do MAGL.


5. Compra JJKK-048 desde provedores de confianza JJKK-048 en liñaaasraw

(1) Fiable Provedores de JJKK-048 en liña –AASraw

Segundo a investigación de mercado, moitos provedores de JJKK-048 non poden proporcionar o po de JJKK-048, especialmente o po de JJKK-048. Como sabemos, a China e a India son os principais provedores de materias primas farmacéuticas no mundo. O prezo do po indio é relativamente barato e a calidade do po tamén é concebible. O prezo do po en China varía moito, pero todo depende da calidade do produto. En particular, hoxe, o control estrito do goberno chinés sobre a produción de po ea súa estrita inspección de protección ambiental causaron moita confusión no prezo do mercado de po. O prezo de JJKK-048 tamén é diferente. Aquí, recomendo un fabricante JJKK-048-AASraw.

Vaia ao sitio web oficial para máis detalles ...

(2) A Guía sobre a compra de JJKK-048 paso a paso

♦ Google AASraw, ingresa en www.aasraw.com.
♦ Buscar en JJKK-048 Po (1515855-97-6) en AASraw
♦ Descubra Polvo JJKK-048 Windows XP e anota as túas redes de seguranza.
♦ Recibimos o teu correo electrónico e falamos máis detalles contigo.
♦ Confirme a solicitude, despois o pagamento realizado e ordenaremos os produtos de entrega máis tarde.


1 gustos
2851 Visualizacións

Tamén pode gusta

Os comentarios están pechados.